Тирозин киназата

Какво е тирозин киназа?

Тирозин киназата е специфична група от ензими, които функционално се приписват на протеин кинази от биохимична гледна точка. Протеинкиназите прехвърлят обратимо (възможност за обратна реакция) фосфатни групи към ОН групата (хидроксилна група) на аминокиселината тирозин. Фосфатната група се прехвърля в хидроксилната група на тирозина на друг протеин.

Чрез това описано обратимо фосфорилиране, тирозин киназите могат решаващо да повлияят на активността на протеините и следователно играят важна роля в сигналните пътища на трансдукция. Особено терапевтични, като например В онкологията функцията на тирозин кинази се използва като цел за лекарства.

Задачата и функцията

Тирозин киназите трябва първо да бъдат разделени на мембранно свързани и немембранно свързани тирозинкинази, за да се разбере как функционират.
Тирозинкиназите, свързани с мембрана, могат да имат своя собствена протеин киназна активност, като киназната функция се активира като част от рецепторния комплекс върху клетъчната мембрана. В противен случай, мембранно свързаните тирозинкинази могат да бъдат функционално свързани с рецепторния комплекс, но не могат да бъдат директно локализирани в него. Тук тирозин киназата и рецепторът създават връзка, чрез която определен сигнал се предава на киназата чрез рецептора.

В случай на немембранно свързана тирозин киназа, това е или в цитоплазмата, или в ядрото на клетката. Различни примери на тирозин кинази могат да бъдат назовавани в зависимост от структурния дизайн със свързана функция. Примери на мембранно свързани тирозинкинази са инсулиновият рецептор, EGF рецепторът, NGF рецепторът или PDGF рецепторът. Това показва, че сигналните каскади с помощта на тирозин кинази са жизненоважни процеси в човешкото тяло.
Освобождаването на инсулин от панкреаса във връзка с храненето се регулира чрез инсулиновия рецептор. EGF рецепторът има специфични свързващи места за няколко лиганди, сред които EGF или TNF-alfa заслужават да бъдат споменати. Като протеинов лиганд EGF (епидермален растежен фактор) играе изключителна роля като растежен фактор (клетъчна пролиферация и диференциация). TNF-alpha, от друга страна, е един от най-силните маркери, стимулиращи възпалението в човешкото тяло и играе важна диагностична роля в диагностиката на възпалението.
PDGF от своя страна е растежен фактор, освобождаван от тромбоцитите (кръвни тромбоцити), който индуцира затварянето на раната и според настоящите изследвания също допринася за развитието на белодробна хипертония.
Примери за немембранно свързани тирозинкинази са ABL1 и Janus киназите.

По принцип сигнална каскада с определена информация винаги протича по същия стереотипен начин в случай на тирозин киназа. Първо, подходящ лиганд трябва да се свърже с рецептор, който обикновено се намира на повърхността на клетките. Тази връзка обикновено се установява чрез конгруентна протеинова структура на лиганд и рецептор (заключване и ключов принцип) или чрез свързване с определени химични групи на рецептора (фосфатни, сулфатни групи и др.). Връзката променя протеиновата структура на рецептора. В частност на тирозинкиназите, рецепторът образува хомодимери (две идентични протеинови субединици) или хетеродимери (две различни протеинови субединици). Тази така наречена димеризация може да доведе до активиране на тирозин кинази, които, както вече беше споменато по-горе, са разположени директно в рецептора или от цитоплазмената страна (обърната към вътрешността на клетката) на рецептора.

Активирането свързва хидроксилните групи от тирозиновите остатъци на рецептора с фосфатни групи (фосфорилиране). Това фосфорилиране създава места за разпознаване на вътреклетъчни локализирани протеини, които впоследствие могат да се свържат с тях. Те правят това чрез специфични последователности (SH2 домейни). След свързване към фосфатните групи в клетъчното ядро ​​се задействат високо сложни сигнални каскади, което от своя страна води до фосфорилиране.

Трябва да се отбележи, че активността на протеините може да бъде повлияна в двете посоки чрез фосфорилиране от тирозин кинази. От една страна те могат да бъдат активирани, от друга страна те също могат да бъдат деактивирани. Може да се види, че дисбалансът на активността на тирозин киназата може да доведе до свръхстимулация на процеси, свързани с растежен фактор, което в крайна сметка позволява на телесните клетки да се размножават и дедиференцират (загуба на клетъчен генетичен материал). Това са класическите процеси на развитие на тумора.
Дефектните регулаторни механизми на тирозин кинази също играят решаваща роля за развитието на захарен диабет (инсулинов рецептор), артериосклероза, белодробна хипертония, някои форми на левкемия (особено CML) или недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC).

Научете всичко по темата тук: Туморни заболявания.

Какво представлява рецепторът за тирозин киназа?

Рецепторът на тирозин киназа е мембранен базиран рецептор, тоест рецептор, закотвен в клетъчната мембрана.Структурно това е рецептор с трансмембранен комплекс. Това означава, че рецепторът се изтегля през цялата клетъчна мембрана и също така има извън- и вътреклетъчна страна.
От страна на извънклетъчната алфа субединица, специфичният лиганд се свързва с рецептора, докато каталитичният център на рецептора е разположен от вътреклетъчната страна, β субединицата. Каталитичният център представлява активната зона на ензима, където се провеждат специфични реакции.
Както вече беше споменато по-горе, структурата на рецептора обикновено е съставена от две протеинови субединици (димери).

С инсулиновия рецептор, напр. двете алфа субединици свързват лигандния инсулин. След свързването на лиганда фосфатните групи (така нареченото фосфорилиране) се свързват със специфични тирозинови остатъци (хидроксилни групи). Това генерира тирозин киназната активност на рецептора.По-нататък, други субстратни протеини (например ензими или цитокини) вътре в клетката могат да бъдат активирани или инактивирани чрез обновено фосфорилиране, като по този начин влияят на клетъчната пролиферация и диференциация.

Какво е инхибитор на тирозин киназа?

Така наречените инхибитори на тирозин киназата (също: инхибитори на тирозин киназата) са сравнително нови лекарства, които могат да се използват за специфично лечение на дефектна активност на тирозин киназата. Те са назначени за лекарства за химиотерапия и имат своя произход в края на 90-те и началото на 2000-те. Те могат да бъдат класифицирани в различни поколения и се използват за лечение на злокачествени заболявания.

Функционално специфични процеси могат да бъдат предотвратени чрез небалансирана тирозин киназна дейност. По принцип тук са възможни четири различни механизма на действие. Освен че се конкурира с ATP, също е възможно свързването към фосфорилиращото звено на рецептора, към субстрата или алостерично извън активния център. Действието на инхибиторите на тирозин киназата се задейства чрез свързване с EGF рецептора и последващо инхибиране на ензимната активност на тирозин киназите.

В медицинската история откриването на активната съставка иматиниб като инхибитор на тирозин киназа постигна изключителна позиция. Използва се специално при хронична миелоидна левкемия (CML), където потиска активността на тирозин киназата, която е патологично създадена чрез хромозомно сливане (Philadelphia хромозома чрез сливане на хромозома 9 и 22).
През последните години са разработени още няколко инхибитори на тирозин киназа. В момента съществуващото второ поколение съдържа около десет инхибитора на тирозин киназа.

Прочетете повече за темата тук:

• Насочена химиотерапия с инхибитори на тирозин киназа
• Хроничната миелоидна левкемия.

За кои показания се използват?

Тирозин киназните инхибитори се използват при различни злокачествени заболявания. Imatinib се използва по-специално при хронична миелоидна левкемия. Други възможни приложения са недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), рак на гърдата и рак на дебелото черво.

Поради много селективния механизъм на атака на инхибиторите на тирозин киназата, те обикновено се понасят по-добре от конвенционалните химиотерапевтични средства. Независимо от това, тук се очакват и странични ефекти.

Научете повече за: Рак на белия дроб.